O presente artigo objetivou criar um Sistema de Indicadores de Sustentabilidade Ambiental (SISA) e analisar índice de sustentabilidade ambiental da região MATOPIBA no Piauí. Selecionou-se 12 indicadores de sustentabilidade em três dimensões principais do desenvolvimento sustentável: econômica, social e ambiental. Esses indicadores são baseados nos 17 Objetivos do Desenvolvimento Sustentável (ODS). Realizou-se análise da cobertura e uso da terra para compreender e analisar a relação dos indicadores com a real situação dos municípios. Os municípios piauienses integrantes do MATOPIBA obtiveram comportamento parcialmente sustentável, analisados pelo SISA, onde apenas dois municípios (Cristalândia do Piauí e Avelino Lopes) apresentaram índices gerais como insustentável. A análise da cobertura e uso da terra, na área de estudo, revelou que entre os anos de 1985 e 2021 houve um intenso processo de expansão agrícola. Concluiu-se que os resultados das análises do SISA voltado para a Região MATOPIBA podem ser otimizados ao associá-lo com dinâmica de uso e cobertura da terra.